抑郁症与类风湿关节炎有什么关系？

类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，关节肿胀导致疼痛和损伤。自身免疫性疾病是指人自己的免疫系统攻击自己的身体，以某种方式将其与致病细菌混淆。

大约有100种自身免疫性疾病，包括I型糖尿病、克罗恩病和多发性硬化症（MS）等。类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，而骨关节炎与年龄有关，还有许多其他不太常见的关节炎。

类风湿关节炎患者的抑郁

许多类风湿关节炎患者也会经历抑郁症，大约是普通人群的两到四倍[2]。这种巨大的差异是由于测量某人是否患有抑郁症的方法不同。

如果你一直处于痛苦之中，那么这很可能会导致消极情绪，从而导致抑郁。类风湿性关节炎患者也会因不能正确使用关节而出现障碍，这也会使抑郁症更容易发生。然而，有一些线索表明，这不止于此。例如，抗生素有时可以缓解类风湿关节炎的症状。奇怪的是，抗生素可以杀死细菌，但类风湿关节炎不是由细菌引起的，这是怎么导致的呢？

肠道细菌

虽然一般认为细菌会导致疾病，但实际上，如果我们的消化道（和其他地方）没有健康的细菌，我们就不会活着。没有这些细菌，我们就无法吸收我们所需要的一些营养。

当我们服用抗生素时，肠道内的细菌也会被杀死，尽管肠道菌群随后会迅速恢复。也许抗生素对类风湿关节炎的影响和类风湿关节炎患者抑郁症的流行可能有共同的原因？

肠脑微生物群

这一共同的原因可以在肠道-大脑微生物群中找到。多年来，人们已经知道，肠道和大脑之间存在着维持体内平衡的重要相互作用。稳态是指调节身体使其保持与内部物理和化学条件相关的恒定状态。肠道的这一作用如此重要，以至于它的神经系统（称为肠神经系统）被称为“第二大脑"，这也是因为它可以独立于由大脑控制的身体其他神经系统（副交感神经和交感神经）。

很明显，肠道的微生物种群（即细菌和其他微生物）在这种关系中也起着至关重要的作用。微生物群和大脑通过各种途径相互交流，包括免疫系统、迷走神经和肠道神经系统。微生物群产生的各种代谢产物对这些器官产生影响，进而对大脑产生间接影响。

T细胞

例如，与肠道相关的淋巴组织可以从肠道细菌接收信号分子，然后这些细胞决定T辅助细胞和T调节细胞之间的平衡。T细胞是一种淋巴细胞（白细胞），是免疫系统的关键组成部分。

当T辅助细胞受到抗原（例如致病菌）刺激时，它们释放化学信号（称为细胞因子），刺激其他淋巴细胞攻击抗原。T调节细胞控制免疫反应。因此，如果T调节细胞和T辅助细胞的数量失衡，那么整个系统将无法正常工作。肠道-大脑微生物群在抑郁症中起着重要作用[3]。重度抑郁症患者的T调节细胞减少。这表明肠道细菌与抑郁症之间存在直接联系的可能性。

鉴于类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，类风湿关节炎患者经常经历的抑郁症可能不仅仅是由于疼痛，还可能是由肠道-大脑微生物群引起的直接影响。

移植实验

四川大学华西医院的研究团队[1]想调查这是否有真正的关联。某些肠道细菌是否会扰乱免疫系统，并成为类风湿关节炎患者比普通人群更容易患抑郁症的额外原因？这很难回答，因为显示类风湿关节炎和抑郁症之间的相关性是一回事，但这并不意味着一个因素会导致另一个因素。原因和后果可能是相反的，例如免疫系统故障影响肠道细菌，抑郁症纯粹由疼痛引起。他们用一种巧妙的方法解决了这个问题，将实验小鼠和患有类风湿关节炎的人结合起来。

粪便移植

他们将人类类风湿关节炎患者和健康对照组的粪便移植到实验室小鼠体内。然后，他们测量了两组动物的行为是否存在差异。如果类风湿关节炎患者的粪便导致小鼠表现出类似抑郁的行为，那么这证明这是一种真正的因果关系，而不仅仅是一种相关性。

他们使用动物运动轨迹跟踪系统(EthoVision XT)测量了小鼠的许多不同行为。动物运动轨迹跟踪系统是一种先进的视频跟踪系统，可以准确测量实验动物的运动和一系列行为。

结果：小鼠中测试抑郁症

旷场中的运动

首先，他们研究了运动，发现两组之间没有差异。缺乏活动可能是抑郁症的症状，但也会受到其他各种因素的影响，比如动物的健康状况。

悬尾实验与习得性无助

其次，他们进行了两项与习得性无助相关的测试。通常情况下，如果你尝试了一些事情，但没有成功，然后你再次面临同样的问题，你会再次尝试。然而，如果你患有抑郁症，当你面临一个以前未能解决的问题时，你有可能更快地放弃。

在悬尾实验中，一只老鼠被尾巴悬吊。这不会伤害它，但会让它焦虑。老鼠会试图逃跑，但过了一段时间，它就会放弃，变得动弹不得。这个想法是，更早地不动是抑郁症的一种衡量标准。研究团队发现，接受类风湿关节炎患者粪便移植的小鼠比接受健康对照移植的小鼠静止的时间更长。

强迫游泳测试

与抑郁症相关的另一项测试是强迫游泳测试。在这项测试中，小鼠被放在一个玻璃缸中，半装满水。起初，老鼠试图逃跑，但过了一段时间，当它们爬不上圆柱体的墙壁时，它们就放弃了。接受类风湿关节炎患者粪便移植的小鼠明显早于对照组放弃。

蔗糖偏好试验

在该试验中，给两组小鼠喂水和1%蔗糖（蔗糖溶液）48小时，随后4小时不喝水也不进食。之后，他们使用蔗糖溶液，测量一小时消耗的蔗糖溶液的量。

他们的想法是，从甜蔗糖中获得的快乐越多，他们就会喝得越多。抑郁症的症状是体验快乐的能力降低，在这种情况下，蔗糖偏好降低，也称为无快感。类风湿关节炎治疗组的蔗糖偏好明显低于对照组。

肠道微生物群

实验前，两组小鼠都接受了抗生素治疗，因此它们的肠道菌群会严重减少，因此可以假设它们有类似的起点。粪便移植后，接受类风湿关节炎患者粪便的小鼠的肠道菌群（细菌组成）与接受对照组粪便的小鼠不同。类风湿关节炎组的微生物群多样性也比对照组大得多。

结论

研究团队的数据结果表明，类风湿关节炎患者的粪便移植可以通过改变抗生素治疗小鼠的肠道微生物群来激活T细胞的异常分化。T调节细胞对啮齿类动物的抑郁行为起保护作用。肠道微生物群的改变会导致T调节细胞减少，导致系统性炎症，进而导致抑郁样行为。

这项研究提出了各种有趣的问题。小鼠和人类的肠道解剖结构非常不同，这对结果有多大影响？实验小鼠被饲养在无菌环境中，并以非常均匀的饮食喂养，这是否会导致肠道菌群以不同的方式发育？如果比较患有抑郁症和没有抑郁症（但患有类风湿关节炎）的人的粪便移植会发生什么？有多少抑郁症是由类风湿关节炎的疼痛引起的，有多少是由肠道细菌引起的？研究团队发现实际上比本文中的简化版更复杂，可以去阅读原文查看详细实验和测试。

参考文献

1. Yaoyu Pu, Qiuping Zhang, Zhigang Tang, Chenyang Lu, Liang Wu, Yutong Zhong, Yuehong Chen, Kenji Hashimoto, Yubin Luo1and Yi Liu (2022). Fecal microbiota transplantation from patients with rheumatoid arthritis causes depression-like behaviors in mice through abnormal T cells activation. Translational Psychiatry 12:223.

2. Margaretten M, Julian L, Katz P, Yelin E. Depression in patients with rheumatoid arthritis: description, causes and mechanisms. Int J Clin Rheumtol. 2011;6:617–23.

3. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, et al. The microbiota–gut–brain axis. Physiol Rev. 2019;99:1877–2013. DOI: 10.1152/physrev.00018.2018

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