测量治疗啮齿类动物癫痫的挑战

什么是癫痫？
癫痫是一种疾病（实际上是一组疾病），患者的大脑中会出现大量同步放电，即癫痫发作。癫痫发作通常会引起痉挛性肌肉收缩，从而导致事故、骨折和舌头被咬。
有时癫痫发作会导致患者意识水平下降，这些通常会持续大约10秒，但也有可能会更长。癫痫的病因多种多样，包括遗传（通常发生在年轻人身上）、脑外伤和中风（通常发生于老年人身上）。


血脑屏障
五千多万人患有癫痫。尽管有效的药物可以帮助大多数癫痫患者，但大约30%的患者无法通过现有药物获得帮助。其中一个原因是大脑有一种叫做血脑屏障（BBB）的机制来保护它。

血脑屏障是一层细胞壁，它选择性地阻止血液中的细菌、病毒和化学物质进入中枢神经系统（大脑和脊髓）。氧气和激素等化学物质可以通过屏障或被主动输送，例如作为大脑“燃料"的葡萄糖。

血脑屏障是保护大脑的强大机制，但它也确实导致了原本应该缓解癫痫等疾病的药物被阻止或限制进入大脑。如果给予更高剂量的药物摄入，通过足够多的药物来帮助患者，这又可能会对身体的其他器官造成各种负面影响。

血脑屏障功能图

直接注入大脑
另一种选择是将药物直接注射到大脑中。具体来说，它们可以注射到脑室的脑脊液中（脑室内给药）。脑室在大脑中产生脑脊液。脑脊液是脊椎动物大脑和脊髓中的一种透明液体，提供机械和免疫保护。

然而，直到最近，还不知道这种静脉注射是否有效。德国基尔大学的Anna Sophia Buschhoff和她的同事[1]使用一种特殊的大鼠进行了研究，这种大鼠具有癫痫发作的遗传倾向。

使用鼠类家居行为活动观测箱测量
研究人员将一根聚乙烯管植入大鼠的一个脑室（静脉插管），并向其注射乙磺酰亚胺（ETX）。ETX是一种广泛用于治疗癫痫患者以减少癫痫发作的药物。他们通过在旷场观察大鼠来监测是否有任何异常行为（或没有观察到这种行为），并测量大鼠大脑的电活动（EEG）以监测棘波放电（导致癫痫发作的电活动）。

说起来容易做起来难，脑电图头需要通过电缆连接到记录设备，但大鼠也需要有运动自由，这样它们才能正常活动。这个问题是通过使用诺达思的鼠类家居行为活动观测箱(PhenoTyper)解决的。鼠类家居行为活动观测箱是一种仪器笼，可以方便地测量实验室大鼠和小鼠的行为，它也可以将电缆连接到旋转接头上，使大鼠可以自由移动。在这种情况下，它是一个带有平衡臂的电动旋转装置，这样老鼠的头部也可以上下移动。

大鼠的行为同时使用动物运动轨迹跟踪系统(EthoVision XT)进行监测。将效果与静脉注射和尾静脉注射以及各种不同剂量（包括不含ETX的对照）进行比较。


大脑直接注射可减少癫痫发作
数据结果显示，在通过尾静脉注射ETX的大鼠中，棘波放电没有减少。然而，在大脑中静脉注射ETX的大鼠中，即使在低剂量下，刺突波和癫痫发作也会大大减少，抽搐也会减少。

治疗人类癫痫
当然，对于人类患者来说，通过套管将药物注射到大脑中并不是一个很有吸引力的方法。然而，目前正在研究一些更好的可能性：
这些药物可以与一种分子结合，这种分子可以通过血脑屏障。药物也可以用来增加血脑屏障的通透性（尽管这是一个危险的过程，只能在可控的情况下进行）。最有希望的途径是将药物附着在涂层纳米颗粒上，从而穿过血脑屏障[2]。
对于数以百万计的癫痫患者中的一些人来说，这些创新可能会对他们未来的生活产生巨大的影响。

参考文献
1. Anna-Sophia Buschhoff, Regina Scherließ, Johanne G. de Mooij-van Malsen, Thomas Schiffelholz, Ulrich Stephani, Peer Wulff, (2022).  Intrathecal application of ethosuximide is highly efficient in suppressing seizures in a genetic model of absence epilepsy.  Epilepsy Research 184, 106967.

2. Dadparvar, M., Wagner, S., Wien, S., Kufleitner, J., Worek, F., von Briesen, H., & Kreuter, J. (2011). HI 6 human serum albumin nanoparticles—Development and transport over an in vitro blood–brain barrier model. Toxicology Letters, 206(1), 60-66.

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